Em um futuro distópico e pós-apocalíptico, a Terra se tornou um deserto árido devido à extração intensiva de energia magmática pela humanidade. Para sobreviver, a sociedade se isolou em cidades móveis gigantescas e fortificadas chamadas Plantações, onde os adultos vivem vidas imortais, porém sem emoções, sob o comando de uma liderança autoritária conhecida como APE ou "Papai". A maior ameaça a essa existência são os Klaxossauros, criaturas gigantescas atraídas pela mesma energia que os humanos consomem. Para combatê-los, crianças são criadas artificialmente em laboratórios, privadas de nomes e do conhecimento do mundo exterior, servindo estritamente como "parasitas" criados para pilotar os Franxx — robôs gigantes que exigem perfeita sincronização neural e emocional entre um garoto (estame) e uma garota (pistilo).

A trama acompanha Hiro, um jovem piloto que já foi um prodígio, mas perdeu a capacidade de sincronizar com suas parceiras, tornando-se inútil para o sistema. Sua realidade muda drasticamente quando ele conhece Zero Two, uma piloto de elite com chifres e sangue de Klaxossauro, conhecida por sua reputação letal de drenar a força vital de seus parceiros após três voos. Quando eles se unem no Franxx chamado Strelizia, Hiro descobre que é o único capaz de pilotar com ela sem morrer. À medida que o esquadrão de jovens enfrenta batalhas brutais e começa a viver de forma mais independente, as crianças começam a descobrir sentimentos humanos antes proibidos, como amor, reprodução e individualidade. O vínculo entre Hiro e Zero Two gradualmente revela segredos sombrios sobre o passado deles, a verdadeira e aterrorizante natureza dos Klaxossauros e as reais intenções dos líderes da humanidade, culminando em uma batalha de proporções cósmicas pelo destino da Terra.