Miranda Priestly é a poderosa e temida editora-chefe da revista Runway. Ela governa a indústria da moda com uma desaprovação carrancuda, substituindo assistentes em velocidade recorde. (Ela é interpretada por Meryl Streep).

Esta é a história da aventura profissional de Andrea, cujo maior sonho é se tornar jornalista. Andrea consegue um emprego na indústria da moda por meio da revista Runway, a mais famosa do gênero, para adquirir experiência e contatos úteis que a ajudem em sua carreira de escritora. Logo fica claro que Andrea não desenvolverá suas habilidades de escrita na revista; em vez disso, ela revela um talento inesperado como assistente da editora-chefe (Miranda). Miranda é uma mulher implacável, sofisticada e cruel, e a experiência de ser sua assistente transforma-se em um inferno para cada candidata. O ambiente de trabalho é frio e extremamente crítico, e a aparência física é muito mais valorizada do que talento ou habilidade. Andrea percebe que terá de trocar seu estilo simples e discreto por um mais antenado com a moda e elegante, a fim de conquistar a aceitação de sua chefe impiedosa e de seus colegas, especialmente Emily, sua desagradável colega de trabalho. Andrea tem uma epifania quando percebe que espera sair do emprego com experiência e contatos, sem dar nada em troca. Como gesto para Miranda, ela muda drasticamente suas roupas e sua autoimagem, com a ajuda de Nigel, o diretor de arte da revista. Ainda assim, o trabalho se torna extremamente exigente por causa da rotina de trabalho pesada de Miranda e das tarefas quase impossíveis, deixando Andrea sem vida privada com o namorado, a família e os amigos. Talvez a antiga Andrea tenha desaparecido, agora mais preocupada com sua imagem e seu futuro na revista.

À medida que Andrea se envolve cada vez mais em sua nova vida, vai aos poucos perdendo a antiga. Ela vai a Paris com Miranda durante a semana da moda e começa a se perder completamente no casulo da moda. Quando descobre que Miranda está prestes a ser substituída como editora-chefe da Runway, Andrea tenta freneticamente avisá-la. O momento de clareza de Andrea chega quando ela percebe que Miranda sacrificou a carreira (e a amizade) de Nigel para proteger sua própria posição como editora. Durante uma viagem de carro com Miranda, Andrea percebe que está se transformando em Miranda e fica horrorizada. Quando paparazzi cercam Miranda assim que o carro para, Andrea aproveita a oportunidade para literalmente se afastar de tudo, arremessando seu celular (símbolo de sua servidão) em uma fonte.

As filhas de Miranda Priestly são as gêmeas de 11 anos, Caroline e Cassidy Priestly, em O Diabo Veste Prada. Elas servem principalmente como uma força exigente e cheia de vontades na história, notoriamente encarregando Andy Sachs (Anne Hathaway) de conseguir manuscritos inéditos de Harry Potter. No filme de 2006, as gêmeas foram interpretadas pelas atrizes gêmeas na vida real Colleen e Suzanne Dengel. Embora suas personagens estejam presentes principalmente para destacar a exigente vida profissional e a agenda lotada da mãe, elas voltam a aparecer como figuras centrais na sequência do filme, na qual Miranda conta com a ajuda de Andy para cuidar delas à medida que crescem.