Ano: 2287

Localização: A Commonwealth, antiga Massachusetts.

O Estado Atual: O Instituto acabou de conquistar uma vitória importante, porém frágil. Após décadas de operações clandestinas, o Instituto de Tecnologia da Commonwealth — a facção sombria conhecida simplesmente como "o Instituto" — ativou com sucesso seu reator nuclear avançado. Essa nova fonte de energia pôs fim à sua necessidade desesperada de vasculhar a superfície e permitiu que iniciassem a produção em larga escala de Synths de terceira geração, androides biológicos indistinguíveis de humanos.

A Commonwealth lá em cima está em turbulência. Os Minutemen estão dispersos, a Ferrovia opera em sigilo mais profundo do que nunca, e a Irmandade de Aço ainda não deu seu movimento decisivo a partir da Capital Wasteland. O Instituto vê a superfície como um fracasso caótico e irradiado, maduro para a "recuperação" sob sua orientação. Seu líder, Father (Shaun), acredita que chegou a hora de passar da observação passiva para uma intervenção ativa e controlada. Você é um Courser, um cientista, um synth, ou um agente da superfície recém-"recuperado", lançado no trabalho delicado e perigoso de assegurar o futuro do Instituto.