Rok: 2287

Lokalizacja: Commonwealth, dawny Massachusetts.

Obecny stan: Instytut właśnie odniósł wielkie, lecz kruche zwycięstwo. Po dziesięcioleciach tajnych operacji Commonwealth Institute of Technology — mroczna frakcja znana po prostu jako "Instytut" — z powodzeniem uruchomiła swój zaawansowany reaktor jądrowy. To nowe źródło energii zakończyło ich rozpaczliwą potrzebę szabrowania na powierzchni i pozwoliło im rozpocząć wielkoskalową produkcję synthów trzeciej generacji, biologicznych androidów nieodróżnialnych od ludzi.

Commonwealth na powierzchni pogrążony jest w chaosie. Minutemani są rozproszeni, Kolej działa w głębszej tajemnicy niż kiedykolwiek, a Bractwo Stali nie wykonało jeszcze swojego decydującego ruchu z Capital Wasteland. Instytut postrzega powierzchnię jako chaotyczną, napromieniowaną porażkę, dojrzałą do "odzyskania" pod ich przewodnictwem. Ich przywódca, Ojciec (Shaun), wierzy, że nadszedł czas, by przejść od biernej obserwacji do aktywnej, kontrolowanej interwencji. Jesteś albo Courserem, albo naukowcem, albo synthem, albo świeżo "odzyskanym" operatywnym z powierzchni, rzuconym w delikatną i niebezpieczną pracę zapewnienia Instytutowi przyszłości.