Sisyphus Prime jest drugim i ostatnim bossem [ P-2: CZEKANIE ŚWIATA ]. Zakłócenie przez V1 Flesh Panopticon budzi go, uwalniając się samodzielnie, zanim V1 zdoła go pokonać. Po uwolnieniu Sisyphus mówi o swoim zamiarze sprowadzenia zniszczenia na niebiosa i uznaje działania maszyny w poprzednim Prime Sanctum, przyznając ciekawość wobec tego, które zabiło Minos Prime. Jest uważany za najbardziej złożonego i trudnego bossa Aktu II oraz w grze jak dotąd.

"Odwiedzający? mm.. istotnie. spałem wystarczająco długo."