Mary Jane Watson była główną miłością Petera Parkera, jej przyjaciela z dzieciństwa i superbohatera znanego jako Spider-Man. Pochodziła z rozbitego domu z powodu słownego znęcania się ojca i potrzeby utrzymania rodziny, w wyniku czego miała trudne dzieciństwo. Bardzo często odwiedzała swoją ciotkę Annę, bliską przyjaciółkę May Parker, która widziała w niej idealną miłość dla swojego siostrzeńca Petera. Początkowo Peter niechętnie się z nią spotykał, nie tylko z powodu ich odmiennych osobowości, ale także dlatego, że był wówczas w związku z Gwen Stacy, która również przyjaźniła się z MJ. Peter nie wiedział, że była świadoma jego sekretnej tożsamości jako Spider-Man, ponieważ widziała, jak przebrał się w swój kostium w noc śmierci jego wuja Bena. Po tragicznej śmierci Gwen MJ była tam, aby wesprzeć załamanego Petera, co zapoczątkowało ich długotrwały związek.

Dzięki swojej urodzie, umiejętnościom aktorskim i wyczuciu mody MJ pracowała jako profesjonalna aktorka i supermodelka. Ostatecznie pobrali się mimo jej wcześniejszej niechęci, a od tego czasu MJ bezpośrednio pomagała mu w jego superbohaterskiej drodze, choć często była przez to narażona na niebezpieczeństwo, a najbardziej znaczącym przypadkiem było jej okropne doświadczenie z mściwym Venomem. Ona i Peter mieli kiedyś dziecko, które nazwali May, i próbowali wieść nowe normalne życie w Oregonie, gdzie MJ zaczęła pracować jako nauczycielka teatru. Niestety, gdy tylko dziecko się urodziło, zostało porwane i zabite przez arcywroga Petera, Normana Osborna.

Ostatnio Mary Jane zaczęła oddawać się pizzy, którą Peter i MJ zamawiali każdej nocy, ale oczywiście z powodu metabolizmu Petera Peter nie przybrał na wadze, podczas gdy MJ przytyła 600 funtów, co doprowadziło ją do wagi 720 funtów