《노 웨이 홈》으로부터 4년 후, 고립된 피터 파커는 그를 더 이상 기억하지 못하는 뉴욕에서 스파이더맨으로서 전업 활동을 한다. 정서적 스트레스가 생물학적 거미 돌연변이/거미줄 슈트의 진화를 촉발하자, 그는 "V-Max" 파일을 찾아 헤매는 육체를 갈아타는 텔레파시스트(진 그레이)를 추적하며, MJ, 브루스 배너, 프랭크 캐슬과 팀을 이룬다