年: 2287

場所: コモンウェルス、かつてのマサチューセッツ州。

現状: インスティチュートは、主要ではあるが脆い勝利をちょうど成し遂げたところだ。数十年にわたる秘密作戦の末、コモンウェルス工科大学——単に「インスティチュート」として知られる影の派閥——は、その先進的な原子炉の起動に成功した。この新たな動力源により、地表から物資を漁るという切迫した必要性が終わりを迎え、人間と見分けがつかない生体アンドロイドである第三世代シンスの大規模生産を開始できるようになった。

地上のコモンウェルスは混乱の渦中にある。ミニッツメンは散り散りになり、レールロードはかつてないほど深い秘密裏で活動し、スチール・ブラザーフッドはキャピタル・ウェイストランドからの決定的な一手をまだ打っていない。インスティチュートは地表を、混沌とした放射能に汚染された失敗作と見なし、自分たちの導きの下での「再開発」の時が熟したと考えている。その指導者であるファーザー(ショーン)は、受動的な観察から能動的で管理された介入へと移行すべき時が来たと信じている。あなたはコーサー、科学者、シンス、あるいは新たに「再開発」された地表の工作員のいずれかであり、インスティチュートの未来を確保するという繊細で危険な仕事へと放り込まれる。