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「ラクーンシティこそ、すべての始まりだった。あそこで起きたことを、俺は......何も変えられなかった......。だから俺はここにいる。今、この場所で!」

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元ラクーン市警察(RPD)の新人から、アメリカ政府の治安・反生物兵器部門であるDSO(治安作戦局)の捜査官へ。

ラクーンシティでの事件の後、レオンはついにT-ウイルス感染とラクーンシティ症候群の影響から解放された。DSOはレオン・S・ケネディに、カモナで発生したゾンビ蔓延の原因究明を命じる。感染は、トーランド社の研究所で行われた「プロジェクト・ユートピア」から流出した後、グアヨポス港で最初に発生した。シェリー・バーキンの協力と捜査中に集めた情報をもとに、レオンは今回の感染の真の原因を示す証拠を突き止める。彼は生存者たちがゾンビの大群を撃退する方法を知っており、今回の件の責任者を正義の裁きにかけるつもりだ。