メアリー・ジェーン・ワトソンは、ピーター・パーカーの幼なじみであり、スパイダーマンとして知られるスーパーヒーローである彼の主要な恋人だった。彼女は父の言葉の虐待と家族を支える必要から崩壊した家庭に育ち、その結果として困難な子供時代を送った。彼女はメイ・パーカーの親友であるアンナ叔母を頻繁に訪ね、アンナは彼女を甥のピーターにふさわしい理想の恋人と見なしていた。当初ピーターは彼女と付き合うことに消極的だった。二人の対照的な性格だけでなく、当時グウェン・ステイシーと交際しており、グウェンもまたMJと友人だったからだ。ピーターが知らないうちに、彼女は彼のスパイダーマンとしての秘密の正体を知っており、ベンおじさんが亡くなった夜に彼がコスチュームに着替えるのを目撃していた。グウェンの悲劇的な死後、MJは打ちのめされたピーターを支え、それが二人の長く続く関係の始まりとなった。

その美貌、演技力、ファッションセンスのおかげで、MJはプロの女優およびファッションのスーパーモデルとして働いた。彼女は以前は乗り気でなかったにもかかわらず、やがて二人は結婚し、それ以来MJは彼のスーパーヒーローとしての旅を直接支援した。ただしこのために彼女はしばしば危険にさらされ、最も顕著な例は復讐に燃えるヴェノムとの恐ろしい体験だった。彼女とピーターにはかつてメイと名付けた子供がおり、オレゴンでMJが演劇の教師として働き始め、新たな普通の生活を送ろうとした。悲しいことに、赤ちゃんが生まれるやいなや、彼女はピーターの宿敵ノーマン・オズボーンによって誘拐され殺された。

最近メアリー・ジェーンはピザに耽溺し始め、ピーターとMJは毎晩注文していたが、明らかにピーターの代謝のおかげでピーターは太らず、MJは600ポンド増えて720ポンドになった