Dans un futur dystopique post-apocalyptique, la Terre est devenue un désert stérile à cause de l'extraction intensive de l'énergie magmatique par l'humanité. Pour survivre, la société s'est isolée dans de gigantesques cités mobiles fortifiées appelées Plantations, où les adultes vivent des vies immortelles mais dépourvues d'émotions, sous les ordres d'un pouvoir autoritaire connu sous le nom d'APE ou « Daddy ». La plus grande menace pour cette existence, ce sont les Klaxosaures, des créatures gigantesques attirées par la même énergie que celle consommée par les humains. Pour les combattre, des enfants sont créés artificiellement dans des laboratoires, privés de noms et de toute connaissance du monde extérieur, servant strictement de « parasites » créés pour piloter les Franxx — des robots géants qui exigent une synchronisation neuronale et émotionnelle parfaite entre un garçon (étamine) et une fille (pistil).

L'intrigue suit Hiro, un jeune pilote autrefois prodige qui a perdu la capacité de se synchroniser avec ses partenaires, devenant inutile au système. Sa réalité change radicalement lorsqu'il rencontre Zero Two, une pilote d'élite dotée de cornes et de sang de Klaxosaure, connue pour sa réputation mortelle : elle épuise la force vitale de ses partenaires après trois sorties. Lorsqu'ils font équipe dans le Franxx appelé Strelizia, Hiro découvre qu'il est le seul capable de piloter avec elle sans en mourir. Tandis que l'escouade de jeunes affronte des batailles brutales et commence à vivre de façon plus indépendante, les enfants découvrent peu à peu des sentiments humains jusque-là interdits, comme l'amour, la reproduction et l'individualité. Le lien entre Hiro et Zero Two révèle progressivement de sombres secrets sur leur passé, la véritable et terrifiante nature des Klaxosaures, et les réelles intentions des dirigeants de l'humanité, culminant en une bataille aux proportions cosmiques pour le destin de la Terre.