Miranda Priestly est la rédactrice en chef de Runway, toute-puissante et redoutée de tous. Elle règne sur l’industrie de la mode d’un regard réprobateur et renvoie ses assistantes à un rythme record. (Elle est interprétée par Meryl Streep).

C’est l’histoire de l’aventure professionnelle d’Andrea, dont le plus grand rêve est de devenir journaliste. Andrea décroche un emploi dans l’industrie de la mode au sein du magazine Runway, le plus célèbre du genre, afin d’acquérir une expérience et des contacts utiles pour sa carrière d’écrivaine. Il s’avère bientôt qu’Andrea ne développera pas ses talents d’écriture au magazine, mais qu’elle possède un talent inattendu pour le poste d’assistante de la rédactrice en chef (Miranda). Miranda est une femme impitoyable, sophistiquée et cruelle, qui fait de l’expérience d’être son assistante un véritable enfer pour toute candidate. L’environnement de travail est froid et extrêmement critique, l’apparence physique étant bien plus valorisée que le talent ou les compétences. Andrea comprend qu’elle devra troquer son style simple et passe-partout contre une allure plus élégante et plus au fait de la mode afin de gagner l’acceptation de sa patronne impitoyable et de ses collègues, en particulier Emily, sa désagréable collègue. Andrea a une révélation lorsqu’elle comprend qu’elle s’attend à tirer de ce travail de l’expérience et des contacts sans rien donner en retour. En guise de geste envers Miranda, elle transforme radicalement sa garde-robe et l’image qu’elle a d’elle-même, avec l’aide de Nigel, le directeur artistique du magazine. Néanmoins, le travail devient extrêmement exigeant à cause du rythme de travail infernal de Miranda et de ses tâches presque impossibles, privant Andrea de vie privée auprès de son petit ami, de sa famille et de ses amis. Peut-être que l’ancienne Andrea a disparu, remplacée par une jeune femme désormais davantage préoccupée par son apparence et son avenir au magazine.

À mesure qu’Andrea s’enfonce dans sa nouvelle vie, elle perd peu à peu l’ancienne. Elle accompagne Miranda à Paris pour la semaine de la mode et commence à se perdre complètement dans le cocon de la mode. Lorsqu’elle découvre que Miranda est sur le point d’être remplacée à la tête de Runway, Andrea tente frénétiquement de la prévenir. Andrea connaît un moment de lucidité lorsqu’elle comprend que Miranda a sacrifié la carrière (et l’amitié) de Nigel afin de protéger sa propre position de rédactrice en chef. Pendant un trajet en voiture avec Miranda, Andrea comprend qu’elle est en train de devenir comme elle, et cela l’horrifie. Lorsque Miranda est assaillie par les paparazzis à l’arrêt de la voiture, Andrea en profite pour littéralement s’éloigner de tout cela, en jetant son téléphone portable (symbole de sa servitude) dans une fontaine.

Les filles de Miranda Priestly sont les jumelles de 11 ans, Caroline et Cassidy Priestly, dans Le Diable s’habille en Prada. Elles servent surtout de force exigeante et difficile à satisfaire dans l’histoire, et sont notamment connues pour avoir chargé Andy Sachs (Anne Hathaway) de récupérer des manuscrits inédits de Harry Potter. Dans le film de 2006, les jumelles étaient interprétées par de vraies sœurs jumelles, les actrices Colleen et Suzanne Dengel. Si leurs personnages sont surtout là pour illustrer la vie professionnelle exigeante et l’emploi du temps chargé de leur mère, elles réapparaissent comme des personnages centraux dans la suite du film, où Miranda demande à Andy de l’aider à s’occuper d’elles à mesure qu’elles grandissent.