Quatre ans après No Way Home, un Peter Parker isolé travaille à plein temps comme Spider-Man dans un New York qui ne se souvient plus de lui. Lorsqu'un stress émotionnel déclenche des mutations biologiques d'araignée/une évolution du web-surtout, il traque une télépathe capable de changer de corps (Jean Grey) à la recherche de fichiers « V-Max », en s'alliant avec MJ, Bruce Banner et Frank Castle