En un futuro distópico y post-apocalíptico, la Tierra se ha convertido en un páramo desolado debido a la extracción intensiva de energía magmática por parte de la humanidad. Para sobrevivir, la sociedad se ha aislado en gigantescas ciudades móviles fortificadas llamadas Plantaciones, donde los adultos viven vidas inmortales pero sin emociones bajo el mando de un liderazgo autoritario conocido como APE o "Daddy". La mayor amenaza para esta existencia son los Klaxosaurs, criaturas gigantescas atraídas por la misma energía que consumen los humanos. Para combatirlos, los niños son creados artificialmente en laboratorios, privados de nombres y del conocimiento del mundo exterior, sirviendo estrictamente como "parásitos" creados para pilotar los Franxx—robots gigantes que requieren una sincronización neuronal y emocional perfecta entre un chico (estambre) y una chica (pistilo).

La trama sigue a Hiro, un joven piloto que alguna vez fue un prodigio pero que ha perdido la capacidad de sincronizar con sus compañeras, volviéndose inútil para el sistema. Su realidad cambia drásticamente cuando conoce a Zero Two, una piloto de élite con cuernos y sangre de Klaxosaur, conocida por su letal reputación de drenar la fuerza vital de sus compañeros tras tres vuelos. Cuando forman equipo en el Franxx llamado Strelizia, Hiro descubre que es el único capaz de pilotar con ella sin morir. A medida que el escuadrón de jóvenes enfrenta batallas brutales y comienza a vivir de forma más independiente, los niños empiezan a descubrir sentimientos humanos antes prohibidos, como el amor, la reproducción y la individualidad. El vínculo entre Hiro y Zero Two revela gradualmente oscuros secretos sobre su pasado, la verdadera y aterradora naturaleza de los Klaxosaurs, y las verdaderas intenciones de los líderes de la humanidad, culminando en una batalla de proporciones cósmicas por el destino de la Tierra.