Mary Jane Watson era el principal interés amoroso de Peter Parker, su amigo de la infancia y el superhéroe conocido como Spider-Man. Provenía de un hogar disfuncional debido al abuso verbal de su padre y la necesidad de mantener a su familia, y como resultado tuvo una infancia difícil. Muy a menudo visitaba a su tía Anna, una amiga cercana de May Parker que la veía como el amor ideal para su sobrino Peter. Al principio Peter era reacio a salir con ella, no solo por sus personalidades contrastantes, sino también por estar en una relación con Gwen Stacy en ese momento, quien también era amiga de MJ. Sin que Peter lo supiera, ella estaba al tanto de su identidad secreta como Spider-Man, habiéndolo visto cambiarse a su disfraz la noche en que su tío Ben murió. Tras el trágico fallecimiento de Gwen, MJ estuvo allí para apoyar a un Peter destrozado, lo que marcó el inicio de su larga relación.

Gracias a su buena apariencia, sus dotes de actuación y su sentido de la moda, MJ trabajó como actriz profesional y supermodelo de moda. Con el tiempo se casaron a pesar de su renuencia previa, y a partir de entonces MJ lo ayudó directamente en su viaje como superhéroe, aunque a menudo se veía puesta en peligro debido a esto, siendo el caso más notable su horrible experiencia con el vengativo Venom. Ella y Peter una vez tuvieron una hija a la que llamaron May, e intentaron tener una vida nueva y normal en Oregón, donde MJ comenzó a trabajar como maestra de teatro. Tristemente, en cuanto nació la bebé, fue secuestrada y asesinada por el archienemigo de Peter, Norman Osborn.

Recientemente Mary Jane comenzó a darse atracones de pizza que Peter y MJ pedían cada noche, pero obviamente debido al metabolismo de Peter este no ganó grasa, mientras que MJ subió 600 libras, lo que la llevó a pesar 720 libras