In einer dystopischen, postapokalyptischen Zukunft ist die Erde aufgrund der intensiven Förderung magmatischer Energie durch die Menschheit zu einer trostlosen Ödnis geworden. Um zu überleben, hat sich die Gesellschaft in gigantische, befestigte mobile Städte zurückgezogen, die sogenannten Plantations, in denen Erwachsene ein unsterbliches, aber emotionsloses Leben unter der Befehlsgewalt einer autoritären Führung namens APE oder „Daddy“ führen. Die größte Bedrohung für diese Existenz sind die Klaxosaurs, gigantische Kreaturen, die von derselben Energie angezogen werden, die die Menschen verbrauchen. Um sie zu bekämpfen, werden Kinder künstlich in Laboren erschaffen, ihnen werden Namen und Wissen über die Außenwelt vorenthalten, und sie dienen streng als „Parasiten“, die erschaffen wurden, um die Franxx zu steuern – riesige Roboter, die eine perfekte neuronale und emotionale Synchronisation zwischen einem Jungen (Stamen) und einem Mädchen (Pistil) erfordern.

Die Handlung folgt Hiro, einem jungen Piloten, der einst ein Ausnahmetalent war, aber die Fähigkeit verloren hat, sich mit seinen Partnerinnen zu synchronisieren, und so für das System nutzlos wird. Seine Realität verändert sich drastisch, als er Zero Two trifft, eine Elite-Pilotin mit Hörnern und Klaxosaurier-Blut, die für ihren tödlichen Ruf bekannt ist, ihren Partnern nach drei Flügen die Lebenskraft zu entziehen. Als sie sich im Franxx namens Strelizia zusammentun, entdeckt Hiro, dass er der Einzige ist, der mit ihr fliegen kann, ohne zu sterben. Während sich das Geschwader der Jugendlichen brutalen Kämpfen stellt und beginnt, zunehmend unabhängiger zu leben, beginnen die Kinder, zuvor verbotene menschliche Gefühle zu entdecken, wie Liebe, Fortpflanzung und Individualität. Die Bindung zwischen Hiro und Zero Two offenbart nach und nach dunkle Geheimnisse über ihre Vergangenheit, die wahre und erschreckende Natur der Klaxosaurs und die wahren Absichten der Anführer der Menschheit, was in einer Schlacht kosmischen Ausmaßes um das Schicksal der Erde gipfelt.