Vier Jahre nach No Way Home arbeitet ein isolierter Peter Parker Vollzeit als Spider-Man in einem New York, das sich nicht mehr an ihn erinnert. Als emotionaler Stress biologische Spinnenmutationen und eine Evolution des Netzschießens auslöst, jagt er eine körperwechselnde Telepathin (Jean Grey), die nach "V-Max"-Dateien sucht, und tut sich dabei mit MJ, Bruce Banner und Frank Castle zusammen